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がん糖鎖制御学教室
 　　Cancer Glycosylation Research
イメージ

〒981-8558
宮城県仙台市青葉区小松島4丁目4-1
東北薬科大学　がん糖鎖制御学教室
TEL 022-727-0157
（内線 2286）
FAX 022-275-2013
メンバー
　
教　授
 　　宮城 妙子　Email : tmiyagi@tohoku-pharm.ac.jp
研究員
 　　森谷 節子　　秦 敬子
　大学院生
 　　高橋 耕太　　山本 晃司
　
研究内容

　細胞ががん化すると糖蛋白や糖脂質の糖鎖に異常が起こります。がん糖鎖制御学研究室では、その名前のように、この糖鎖異常を制御する方法を見いだすことにより、成果を具体的にがんの診療に役立てたいと願って研究を行なっております。
　当研究室は２０１０年４月に新設された小さな研究室ですが、がんの患者さんに役立つ研究をめざして頑張っております。主なテーマは次のふたつです。
（１）がんにおけるシアリダーゼ異常の意義と機構の研究
（２）がんで異常亢進するシアリダーゼを標的とした診断・治療法の開発

　がん糖鎖制御学教室では、「がん克服をめざしたシアリダーゼ研究」を進めております。シアリダーゼは、糖蛋白や糖脂質の糖鎖末端に位置する酸性糖であるシアル酸を脱離する酵素で、細胞内で多くの重要な機能に関与しております。シアリダーゼによって脱離されるシアル酸は、がん化で質的・量的異常を示し、がんの浸潤や転移能と密接に関連していることが従来から指摘されてきました。事実、がんの臨床診断に利用される腫瘍マーカーにはシアル酸を含むものが多く認められます。しかし、シアル酸異常をもたらす機構や意義についてはほとんどわかっておりませんでした。私達はこれまで、この課題を解決し、がんの診療に応用することを目的として、シアル酸量調節の鍵酵素であるシアリダーゼに着目して研究を行ってきました。その結果、現在、世界で同定されている４種の動物シアリダーゼ（NEU1, NEU2, NEU3, NEU4）のうち、３種を同定し、それらの性状解析に成功いたしました。
　そのうち、細胞表層に局在し、シアル酸を持つ糖脂質であるガングリオシドに特異的に働くシアリダーゼ(NEU3)は、各種のヒトがんにおいて著しい活性化を示すことを宮城県立がんセンター臨床各科との共同研究で見いだしました。さらに、NEU3は細胞の増殖や分化に深く関与し、その異常はがん細胞の細胞死を抑制し、運動や浸潤能を増加させて、がん細胞の生育に有利に働いていることを明らかにしました。一方、糖蛋白のシアル酸を良く脱離するNEU1やNEU4はがんで低下傾向を示し、例えば、大腸がんではこれらの低下ががん細胞の接着や浸潤などの悪性度を増強していることがわかってきました。今後は、各シアリダーゼの機能、およびがんにおける異常とその意義および発現機構についてさらに解析を進め、シアリダーゼを標的としたがんの新しい診断・治療法の開発に繋げたいと思っております。とくに、がんで異常亢進するシアリダーゼNEU3を標的として、特異抗体、阻害剤、あるいはsiRNA（短い干渉RNA）等によって、NEU3を抑制・阻害することによって、がんの新規治療法の開発を実現することを願っております。
発表論文（2000〜）

（最近の主な英文論文）
  1. Kawamura S., Sato I., Wada T., Yamaguchi K., Li Y., Li D., Zhao X.,Ueno S., Aoki H., Tochigi T., Kuwahara M., Kitagawa, T., Takahashi, K., Moriya S. and Miyagi T. Plasma membrane- associated sialidase (NEU3) regulates progression of prostate cancer to androgen- independent growth through modulation of androgen receptor signaling. Cell Death Differ 2011 in press
  2. Shiozaki, K., Yamaguchi, K., Takahashi, K., Moriya S.,and Miyagi T.: Regulation of sialyl Lewis antigen expression in colon cancer cells by sialidase NEU4. J. Biol. Chem. 286, 21052-21061, 2011
  3. Miyagi T. Mammalian sialidases and their functions. Trends Glycosci. Glycotechnol. 22,162-172,2010
  4. Yamaguchi,K., Koseki, K., Shiozaki,M., Shimada,Y., Wada, T., Miyagi,T.. Regulation of plasma membrane-associated sialidase NEU3 gene by Sp1/Sp3 transcription factors. Biochem, J. 430, 107-117,2010
  5. Katoh S, Maeda S, Fukuoka H, Wada T, Moriya S, Mori A, Yamaguchi K, Senda S, Miyagi T. A crucial role of sialidase Neu1 in hyaluronan receptor function of CD44 in T helper type 2-mediated airway inflammation of murine acute asthmatic model. Clin Exp Immunol. 161, 233-241 2010
  6. Shiozaki K, Koseki K, Yamaguchi K, Shiozaki M, Narimatsu H, Miyagi T. Developmental change of sialidase NEU4 expression in murine brain and its involvement in the regulation of neuronal cell differentiation. J. Biol. Chem. 284, 21157-21164,2009
  7. Wang J, Wu G, Miyagi T, Lu ZH, Ledeen RW. Sialidase occurs in both membranes of the nuclear envelope and hydrolyzes endogenous gd1a. J Neurochem. 111, 547-554, 2009
  8. Shiozaki, K., Yamaguchi, K., Sato, I., and Miyagi, T.: Plasma membrane -associated sialidase (NEU3) promotes formation of colonic aberrant crypt foci in azoxymethane-treated transgenic mice. Cancer Sci. 100, 588-594,2009
  9. Uemura,T, Shiozaki,K., Yamaguchi, K., Miyazaki, S., Satomi,S., Kato, K., Sakuraba, H.,Miyagi, T.: Contribution of sialidase NEU1 to suppression of metastasis of human colon cancer cells through desialylation of integrin beta 4. Oncogene 28, 1218-1229, 2009.
  10. Takahashi S, Takahashi R, Hongo Y, Koshino H, Yamaguchi K, Miyagi T:Synthesis of all possible isomers corresponding to the proposed structure of montanacin e, and their antitumor activity. J Org Chem. 74, 6382-6385, 2009
  11. Magesh S, Savita V, Moriya S, Suzuki T, Miyagi T, Ishida H, Kiso M.Human sialidase inhibitors : design, synthesis, and biological evaluation of 4-acetamido-5-acylamido- 2-fluoro benzoic acids. Bioorg Med Chem. 17:4595-603, 2009.
  12. Sodeoka, M., Hirai, G., Watanabe,T., and Miyagi, T.: A strategy for constructing C-sialosides based on Ireland-Claisen rearrangement and its application for synthesis of CF2-linked ganglioside GM4 analogue. Pure Applied Chem. 81, 205-215, 2009
  13. Hata,K.,Koseki,K.,Yamaguchi,K., Moriya, S.,Suzuki,Y., Yingsakmongkon, S., Hirai,G.,Sodeoka, M., von Itzstein,M.,Miyagi,T.: Limited Inhibitory Effects of Oseltamivir and Zanamivir on Human Sialidases. Antimicrob. Agents Chemother. 25, 3484-3491, 2008.
  14. Miyagi, T., Wada,T.,Yamaguchi,K.,Hata, H., Shiozaki, K.:Minireview, Plasma membrane - associated sialidase as a crucial regulator of transmenbrane signaling. J. Biochem. 144, 79-285, 2008.
  15. Miyagi, T., Wada T., Yamaguchi, K., Shiozaki, K., Sato, I., Yamanami, H., Kakugawa, Y., Fujiya, T.: Human sialidase as a cancer marker. Proteomics 8, 3303-3311, 2008.
  16. Watanabe, T., Hirai, G., Kato, M., Hashizume, D., Miyagi, T., Sodeoka, M. Synthesis of CH2-Linked a(2,3)Sialylgalactose Analogue: on the stereoselectivity of the Key Ireland-Claisen rearrangement. Org. Lett. 10, 4167-4170, 2008.
  17. Miyagi, T. Wada, T., Yamaguchi, K.: Roles of plasma membrane-associated sialidase NEU3 in human cancers. Biochim. Biophys. Acta 1780, 532-537, 2008
  18. Miyagi, T.: Aberrant expression of sialidase and cancer progression. Proc Jpn Acad　Ser B 84, 407- 418, 80,12-23, 2008.
  19. Hirai, G., Watanabe, T., Yamaguchi, K., Miyagi, T., and Sodeoka, M.: Stereo-controlled and convergent entry to CF2-sialoside: synthesis of CF2-linked ganglioside GM4. J. Am. Chem. Soc. 129, 15420-15421. 2007
  20. Wada, T., Hata, K., Yamaguchi, K., Shiozaki,K., Koseki, K., Moriya, S.,Miyagi, T.: A crucial role of plasma membrane-associated sialidase (NEU3) in the survival of human cancer cells. Oncogene 26, 2483-2490, 2007
  21. Yamanami,T., Shiozaki,K., Wada,T., Yamaguchi,K., Uemura,T., Kakugawa,Y., Fujiya T., Miyagi, T.Down-regulation of sialidase NEU4 may contribute to invasive properties of human colon cancers. Cancer Sci. 98, 299-307,2007
  22. Magesh S, Moriya S, Suzuki T, Miyagi T, Ishida H, Kiso M.:Design, synthesis, and biological evaluation of human sialidase inhibitors. Part 1: selective inhibitors of lysosomal sialidase (NEU1). Bioorg. Med.Chem. Lett. 18, 532-537. 2007
  23. Yoshizumi,S., Suzuki,S., Hirai,M., Hinokio,Y., Yamada,T., Tsunoda,U., Aburatani,H., Yamaguchi,K., Miyagi,T., Oka,Y.:Increased hepatic expression of ganglioside-specific sialidase, NEU3, improves insulin sensitivity and glucose tolerance in mice. Met. Clin. Exp. 56, 420-429.2007.
  24. Hasegawa, T., Sugeno, N., Takeda, A., Matsuzaki-Kobayashi, M., Kikuchi, A., Furukawa, K., Miyagi, T., and Itoyama, Y.: Role of Neu4L sialidase and its substrate ganglioside GD3 in neuronal apoptosis induced by catechol metabolites. FEBS Lett. 581,406-412, 2007
（最近の邦文総説）
  1. 宮城妙子：糖鎖を切るシアリダーゼはがん細胞の生死を決める、「糖鎖を知る」（谷口、鈴木、西沢編）　科学技術振興機構　106-112、2010
  2. 宮城妙子：糖鎖異常が招くがんの危険な性質-特にシアリダーゼ異常に着目して、第３の生命鎖、糖鎖の謎が今、解る（古川鋼一編）クバプロ、78-84、2009
  3. 宮城妙子：シアリダーゼによる細胞機能の制御とその異常(総説)、生化学、80, 12-23、2008.
  4. 山口壹範、宮城妙子：ミクロドメインにおけるシアリダーゼ機能「糖鎖情報の独自性と普遍性」蛋白質・核酸・酵素、53、1570-1574、2008.
  5. 宮城妙子、塩崎一弘、上村卓司、山口壹範：癌の浸潤・転移と糖鎖、実験医学、25、1042-1048、2007．
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