新 着 情 報
| 2021/06/07 | 【更新】「Publication」を更新しました。 |
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| 2021/04/01 | 【更新】「HP」を更新しました。 山崎 寛之 博士が准教授に昇格しました。 八木 瑛穂 博士が助手として着任しました。 |
天然物化学教室では、陸棲・海洋微生物 (放線菌、糸状菌、ラン藻など) や海洋無脊椎動物 (海綿、ホヤ、軟体サンゴなど)、植物を中心とした自然界に存在する生き物 (天然資源) から「薬の種子 (シード)」 を見つけることを目的とした、新規生物活性物質 (天然物) の探索研究を展開しています。天然物は、その構造の多様性と興味深い生物活性から、上市されている低分子医薬品の実に 6 割が何らかのかたちで役立っています。
我々は、まずフイールドワークで天然資源を集めることから始め、その培養液や抽出液をライブラリ化します。次に、これらの中から生物検定試験 (バイオアッセイ) の結果を指標に活性物質の単離精製を行い、最終的に立体を含めた天然物の化学構造と生物活性を明らかにします。現在は、感染症治療薬、抗がん剤や生活習慣病治療薬のスクリーニングを中心に進めています。また、採取の過程で得られる稀な微生物・海洋生物については、LCMS を利用した代謝産物の網羅的な解析・取得を行い、オリジナルの天然物ライブラリの構築にも努めています。
さらに天然物の新たな可能性を引出すために、特殊培養条件の検討、生合成経路の解析、構造活性相関研究やケミカルバイオロジー的なアプローチによる活性発現機構の解明などの応用研究も行っています。
アウトライン
天然資源のサンプリング
微生物、海洋生物や植物などの天然素材を求めて、フィールドワークへ
微生物・海洋生物・植物ライブラリ
集めた天然素材をライブラリー化し、生物活性物質のスクリーニングに利用
生物活性物質のスクリーニング
天然資源ライブラリの中から、感染症やがん、生活習慣病などの薬の種 (シード) となる可能性のあるものを調査
生物活性物質の単離精製
スクリーニングで選択されたサンプルから、目的とする化合物を単離精製
生物活性物質の構造解析
天然有機化合物ライブラリ
スクリーニング系の紹介
カイコ感染症モデル
カイコを感染症モデルとして利用した簡易的な in vivo スクリーニング
PTP1B 阻害薬
糖尿病治療薬、抗がん薬への応用
抗菌・抗真菌薬
様々な感染症治療薬への応用
その他
ケミカルエピジェネティクスに基づいた新規生物活性物質の創出
高濃度ハロゲン化物塩耐性変異糸状菌を用いた物質生産能の拡大
特殊培養条件による新規物質の取得
LCMS を利用した希少微生物・海洋生物の代謝産物の網羅的解析
M2 Sarah H. Rotinsulu
B6 猪狩 妙子
伊藤 裕哉
井場 一成
小沢 功太郎
加納 千尋
河﨑 敬子
佐々木 亜水
佐々木 彩乃
佐藤 真由
清水 勇紀
平山 尚央
柳澤 梨乃
B5 木村 七海
五島 春音
佐藤 健将
佐藤 百々香
萩原 雅人
冨士原 万柚
菊地 貴大
斎藤 拓海
末包 沙奈美
高橋 暎広
野呂 朱湖
水沼 俊輔
B4 岩本 真由
佐藤 拓
Delfly Booby Abdjul
Magie Melanie Kapojos
最 新 論 文
Yamazaki H, Yagi A, Ohgi T, Yamaguchi Y, Saito A, Namikoshi M, Uchida R
Bioorg Med Chem Lett. 2020, 30 doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127375
Abstract
Two new trichothecene sesquiterpenes, trichobreols D (1) and E (2), were isolated from the culture broth of marine-derived Trichoderma cf. breviocompactum together with trichobreol A (3). The structures of 1 and 2 were assigned on the basis of their spectroscopic data. Compound 1 inhibited the growth of two yeast-like fungi, Candida albicans and Cryptococcus neoformans with equivalent MIC values (6.3 μg/mL), while 2 gave MIC values of 12.5 and 25 μg/mL, respectively. The antifungal activities of five semisynthetic derivatives (4–8) prepared from 3 were evaluated and compared to investigate the preliminary structure-activity relationship.
＊北里大学大学院薬学研究科 供田先生，名古屋大学大学院医学系研究科 大城先生との共同研究
Ohshiro T, Morita H, Elyza Aiman Azizah Nur, Hosoda K, Uchida R, Tomoda H
J Antibiot. 2020 73 doi.org/110.1038/s41429-020-0327-0
Abstract
New compounds, designated voluhemins A (1) and B (2), are isolated from the culture broth of the fungal strain Volutella citrinella BF-0440 along with structurally related known NK12838 (3). Spectroscopic data, including 1D and 2D NMR, elucidated their structures. Compounds 1–3have a common indoline-diterpene core and two additional isoprenyl moieties. Compounds 1 and 3 contain a hemiaminal unit, while 2 is O-methylated 1. Their inhibitory activities toward sterol O-acyltransferase (SOAT) 1 and 2 isozymes in SOAT1- and SOAT2-expressing Chinese hamster ovary (CHO) cells show that 2 selectively inhibits the SOAT2 isozyme.
Konya M, Shimoyama K, Arima S, Fukuda T, Uchida R, Tomoda H, Nagamitsu T.
Org Lett. 2020, 22: 5131-5134. doi.org/10.1021/acs.orglett.0c01736
Abstract
The synthesis of habiterpenol, a G2 checkpoint inhibitor, was achieved through the stereoselective Ti(III)-mediated radical cyclization of a β-epoxide as the key reaction. Moreover, the absolute configuration of habiterpenol was determined.
Yamazaki H, Takahashi O, Kirikoshi R, Yagi A, Ogasawara T, Bunya Y, Rotinsulu H, Uchida R, Namikoshi M
J Antibiot. 2020. doi.org/10.1038/s41429-020-0314-5
Abstract
The marine-derived fungus Trichoderma sp. TPU199 (cf. Trichoderma brevicompactum) produces pretrichodermamide A (1) and gliovirin (2), which possess a rare type of epipolythiodiketopiperazine (ETP) structure with a disulfide bridge between the α- and β-positions of two amino acid residues. We previously reported that this strain gave the halogenated ETPs, DC1149B (4), DC1149R (6), and iododithiobrevamide (7), when fermented with sodium halides (NaCl, NaBr, and NaI). Further analyses of the metabolites obtained under NaI-containing culture conditions resulted in the isolation of two new ETP derivatives (11 and 12) and three new trichothecene sesquiterpenes (13–15). The structures of 11 and 12, including their absolute configurations, were elucidated based on spectroscopic data for 11 and 12 and comparisons with those for 1 and related compounds, revealing that 11 was an epimer of 1 at the C-5 position and 12 was a trithio-derivative of 11. The structures of 13–15 were established by analyzing their 1D and 2D NMR data. The absolute configurations of 13–15 were assigned by comparing their experimental electronic circular dichroism (ECD) spectra with the calculated ECD spectrum of 13.
Yagi A, Uchida R, Kobayashi K, Tomoda H.
J Antibiot. 2020 73: 211-223. doi.org/10.1038/s41429-019-0276-7
Abstract
Eight new potentiators of antifungal amphotericin B (AmB) activity, phialotides A to H, were isolated from the fermentation broths of the rare fungus Pseudophialophora sp. BF-0158. The structures of phialotides were elucidated by spectroscopic analyses, including NMR and MS, and degradation studies. Phialotides were novel polyketide glycosides consisting of a 1,3-dimethylbut-1-ene (C6-unit) repeating substructure and one to three hexopyranoses. None of the phialotides exhibited antifungal activity, whereas all potentiated AmB activity against several fungi. Phialotide F was the most effective potentiator of AmB activity against Candida albicans, with a decrease in the MIC from 0.50 to 0.016 µg/ml being observed in combination with phialotide F at 1.0 µg/ml.
Demachi A, Uchida R, Arima S, Nagamitsu T, Hashimoto J, Komatsu M, Kozone I, Shin-Ya K, Tomoda H, Ikeda H.
Biochemistry. 2019 58, 5066–5073. doi: 10.1021/acs.biochem.9b00908.
Abstract
Scopranones, produced by Streptomyces sp. BYK-11038, are the novel bone morphogenetic protein inhibitors characterized by atypical two scoop-like moieties and a 3-furanone moiety. Two scoop-like moieties connected to a 3-furanone have not previously been reported in natural products, and their biosynthesis must occur via a unique pathway. Feeding experiments using 13C-labeled precursors indicated that scopranones were synthesized from three acetates and three butyrates in polyketide-type biosynthesis. Genome mining of Streptomyces sp. BYK-11038 revealed that the candidate biosynthetic gene cluster contains 21 open reading frames (ORFs), including three modular polyketide synthases (PKSs; SprA, SprB, and SprC), which were composed of 4 modules with one loading module and 18 additional ORFs (SprD to SprU) spanning a distance of 55 kbp. The characterization of in-frame deletion mutants and feeding experiments with the predicted extender units indicated that two genes, sprP and sprR, encoding discrete 3-oxoacyl-ACP synthases, and a gene, sprO, encoding crotonyl-CoA reductase, were involved in assembling an unusual C8 branched extender unit, 2-(2-ethylbutyl)malonyl-CoA. Additionally, three ORFs, sprM, sprN, and sprT, encoding cytochrome P450s and a monooxygenase, are important tailoring enzymes in post-PKS modification. SprT is an essential enzyme for decarboxylative ring contraction via oxidation, which converts the 2-pyranone to a 3-furanone.
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東北医科薬科大学
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