2017年
（発表論文要旨）
Immature Core protein of hepatitis C virus induces an unfolded protein response through inhibition of ERAD-L in a yeast model system.
Takahashi S, Sato N, Kikuchi Ja, Kakinuma Ha, Okawa Ja, Masuyama Ya, Iwasa S, Irokawa H, Hwang GWa, Naganuma Aa, Kohara M, Kuge S.
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku Universitya, )
Genes Cells, 22, 160-173 (2017).
C型肝炎ウイルスCoreタンパク質が小胞体関連分解ERAD-Lの阻害を介して小胞体ストレス応答を起こすことを出芽酵母のモデル系で明らかにした。
The phospholipid:diacylglycerol acyltransferase Lro1 is responsible for hepatitis C virus core-induced lipid droplet formation in a yeast model system 2017
Iwasa S, Sato N, Wang C-W, Cheng Y-H, Irokawa H, Hwang G-W, Naganuma A, Kuge S
(Institute of Plant and Microbial Biology, Academia Sinicaa, Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku Universityb)
PLoS ONE 11, doi:10.1371/journal.pone.0159324 (2016)
Futured in “Word Biomedical Frontiers (ASSN: 2328-0166) ” in 2017
http://biomedfrontiers.org/inf-2016-6-14/
上記論文が2017年”Word Biomedical Frontiers”に取り上げられた。
Akr1 attenuates methylmercury toxicity through the palmitoylation of Meh1 as a subunit of the yeast EGO complex.
Zhang ZTa, Ogiwara Ya, Ito Ya, Hikida Aa, Miura Nb, Kuge S, Naganuma Aa, Hwang GWa.
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku Universitya, Division of Health Effects Research, Japan National Institute of Occupational Safety and Healthb)
Biochim Biophys Acta., 1861, 1729-1736 (2017).
パルミトイル転移酵素のAkr1による酵母液胞膜に存在するEGO複合体中のMeh1のパルミトイル化はメチル水銀の毒性を軽減することが判明した。
・がん細胞におけるピルビン酸キナーゼ M2 型（PKM2）の過酸化水素感受性システイン残基の同定と酸化ストレス応答への寄与
色川 隼人, 加藤 慎, 高橋 庄太, 沼崎 賢史, 久下 周佐
日本薬学会第137年会，仙台，201７年3月，26W-pm05
・翻訳開始因子eIF2aのリン酸化に統合される酸化ストレスのBAG-1による感知機構
武田 洸樹、猪瀬 敦史、色川 隼人、久下 周佐
日本薬学会 第137年会、仙台、2017年3月、要旨集 26W-pm045
・出芽酵母を用いたC型肝炎ウイルスCoreによるERストレス誘導機構の解析
髙橋 庄太, 佐藤 直子, 色川 隼人, 久下 周佐
日本薬学会 第137年会，仙台，201７年3月，27X-am07
・出芽酵母を利用したC型肝炎ウイルスタンパク質によるHCV宿主応答機構の解析及びその応用
久下周佐、高橋庄太、色川隼人、猪瀬敦史
日本薬学会 第137年会 一般シンポジウムS38「抗ウイルス感染症研究のフロンティア～ウイルスと宿主の攻防」，仙台，201７年3月，S38-4
・抗がん剤感受性における過酸化水素センサー因子BAG-1システイン残基の機能解析
猪瀬 敦史、土屋 沙恵、武田 洸樹、色川 隼人、久下 周佐
フォーラム2017 衛生薬学・環境トキシコロジー、仙台、 2017年9月、
要旨集 p183、O5-5
・Hydrogen peroxide-induced redox regulation of Pyruvate Kinase M2 (PKM2) in cancer cells
Hayato Irokawa，Shin Kato，Satoshi Numasaki，Shota Takahashi，Shusuke Kuge
（Dept. Microbiol., Fac. Pharmaceut. Sci., Tohoku Med. Pham. Univ.）
フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー日韓次世代シンポジウム，仙台，2017年9月
・解糖系律速酵素ピルビン酸キナーゼのレドックス感受性システイン残基の同定
沼崎 賢史，色川 隼人，猪瀬 敦史，久下 周佐（東北医薬・薬・微生物学）
フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー，仙台，2017年9月，P-077
・C型肝炎ウイルス Coreタンパク質C末端長の違いによる小胞体ストレス応答変化の解析
永瀬 史士，髙橋 庄太，猪瀬 敦史，久下 周佐
フォーラム2017衛生薬学・環境トキシコロジー，仙台，2017年9月，P-108
・Hydrogen peroxide-induced redox regulation of pyruvate kinase M2 (PKM2) in cancer cells
Shusuke Kuge and Hayato Irokawa
2017Fall International Conversation of The Pharmaceutical Society of Korea, Seoul, 韓国
・出芽酵母研究におけるメタボローム解析とタンパク質間相互作用の解析
色川 隼人
第6 回物理・分析系若手研究者セミナー，仙台，2017年11月
・eIF2αリン酸化-ATF4経路を制御するBAG-1のレドックスセンシング機構の解析
武田 洸樹、猪瀬 敦史、色川 隼人、久下 周佐 (東北医薬大・薬・微生物)
2017年度生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)，神戸，2017年12月，2P-480
・ピルビン酸キナーゼM2型（PKM2）のレドックス制御機構の解析と酸化ストレス応答への寄与について
○色川 隼人、加藤 慎、沼崎 賢史、高橋 庄太、久下 周佐 (東北医薬大・薬・微生物)
2017年度生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)，神戸，2017年12月，2P-482
・活性酸素種センサータンパク質BAG-1によるeIF2リン酸化レベル制御の解析
猪瀬（丸山） 敦史、開沼 育美、武田 洸樹、久下 周佐
2017年度生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)、神戸、2017年12月、
プログラム番号１P-0259
2016年
（発表論文要旨）
Hepatitis C virus inhibitor synergism suggests multistep interactions between heat-shock protein 90 and hepatitis C virus replication
Naoko Kubota a, Masataka Nomoto a, Gi-Wook Hwang a, Toshihiko Watanabe, Michinori Kohara b, Takaji Wakita c, Akira Naganuma a, Shusuke Kuge.
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University a, Department of Microbiology and Cell Biology, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science b, Department of Virology II, National Institute of Infectious Diseases c)
World J. Hepatol., 2016 8, 282-90 (2016)
C型肝炎ウイルスの複製にHSP90が寄与することが報告されている。本研究では、HSP90阻害剤と複製阻害剤の併用実験を行い、HSP90阻害剤はウイルスのアッセンブリーと放出の段階に寄与する可能性を示唆した。
Redox-dependent Regulation of Gluconeogenesis by a Novel Mechanism Mediated by a Peroxidatic Cysteine of Peroxiredoxin.
Hayato Irokawa, Tsuyoshi Tachibana a, Toshihiko Watanabe, Yuka Matsuyama b, Hozumi Motohashi c,Ayako Ogasawara , Kenta Iwai, Akira Naganumaa, Shusuke Kuge.
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University a, Department of Medical Biochemistry, Graduate School of Medicine, Tohoku University b, Department of Gene Expression Regulation, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University c)
Sci. Rep., 6, Article number: 33536 (2016).
本論文では、出芽酵母細胞を用いてユビキタスに存在するペルオキシレドキシン（Prx）の新機能を明らかにした。Prxは活性酸素を除去し酸化ストレス抵抗性因子として働く。これはPrx活性中心のシステイン残基の過酸化物質への反応性の高さとその後ジスルフィド結合とその還元のレドックスサイクルによる。一方、活性中心システイン残基が過酸化されると高分子化して分子シャペロン活性に変化することが報告されている。本論文では、糖代謝から糖新生に代謝変化する過程で発生する過酸化水素によりPrx－ピルビン酸キナーゼ間の相互作用が誘導され、その結果ピルビン酸キナーゼ活性を抑制し糖新生を促進することを明らかにした。この機構にはPrxのシャペロン活性は寄与せずPrxが過酸化水素を感知して代謝制御因子として働くことを示している。また、ピルビン酸キナーゼの負の制御機構を新たに示した。
Hepatitis C virus core can induce lipid droplet formation in a yeast model system
Shingo Iwasa, Naoko Satoh, Hayato Irokawa, Junichi Kikuchi a, Jun Okawa a, Masataka Nomoto a, Gi-Wook Hwang a, Akira Naganuma a, Shusuke Kuge
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku Universitya)
Fund. Toxicol. Sci., 3, 13-18 (2016)
出芽酵母を用いてC型肝炎ウイルスコアタンパク質の生物活性を解析した結果、ヒト肝細胞と同様に酵母細胞内にも油滴形成を促すことが明らかになった。
The Phospholipid:Diacylglycerol Acyltransferase Lro1 Is Responsible for Hepatitis C Virus Core-Induced Lipid Droplet Formation in a Yeast Model System.
Shingo Iwasa, Naoko Sato, Chao-Wen Wang a, Yun-Hsin Cheng a, Hayato Irokawa, Gi-Wook Hwang b, Akira Naganuma b, Shusuke Kuge
(Institute of Plant and Microbial Biology, Academia Sinicaa, Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku Universityb)
PLoS ONE 11, doi:10.1371/journal.pone.0159324 (2016)
C型肝炎ウイルス（HCV）は効率で脂肪肝、肝炎、肝硬変、肝がんを誘発する。日本におけるキャリアは200万と推察されておりその対策が求められている。近年HCV複製の直接作用し駆除する複数の薬剤が開発され、これまで治療が難しかったキャリア患者からHCVを駆除する方法を与えた。一方、駆除された後の肝がん発症のリスクや薬剤耐性HCVの出現への対策も求められている。本研究では、HCV感染に起因した肝がんのリスクの一つである中性脂肪合成および油滴形成促進機構の解明を目的で出芽酵母を用いて解析した結果、HCVのコアタンパク質による中性脂肪合成誘導および油滴形成にはトリグリセリド合成酵素の一つのLro1が必須であることを初めて明らかにした。HCVコアは小胞体膜上のLro1の分布変化を起こすことを見出した。
Whi2 enhances methylmercury toxicity in yeast via inhibition of Akr1 palmitoyltransferase activity.
Gi-Wook Hwang a, Toru Fukumitsu a, Yousuke Ogiwara a, Tsutomu Takahashi a, Nobuhiko Miura b, Shusuke Kuge, Akira Naganuma a.
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University a, Division of Health Effects Research, Japan National Institute of Occupational Safety and Health b)
Biochim. Biophys. Acta., 1860,1326-33 (2016)
メチル水銀毒性発現機構の出芽酵母を用いた解析からWhi2を高発現するとメチル水銀感受性になることを見出していた。本論文ではメチル水銀がパルミトイル化酵素であるAkr1とWhi2の相互作用を低下させることを示した。Akr1のパルミトイル化活性はWhi2との相互作用で低下することから、Akr1のパルミトイル化触媒活性を増強することがメチル水銀軽減につながることを示唆した。
Overexpression of palmitoyl transferase HIP14 confers resistance to methylmercury in SH-SY5Y human neuroblastoma cells
Yousuke Ogiwara a, Nobuhiko Miura b, Shusuke Kuge, Akira Naganuma a, Gi-Wook Hwang a
(Laboratory of Molecular and Biochemical Toxicology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University a, Division of Health Effects Research, Japan National Institute of Occupational Safety and Health b)
Fund. Toxicol. Sci., 3, 75-77 (2016)
これまでに酵母細胞を用いてパルミトイル化酵素のAkr1がメチル水銀毒性に寄与することを見出してきた。ヒトのAkr1ホモログであるHIP14を神経芽細胞腫SH-SY5Yのメチル水銀抵抗性を与えることを明らかにした。
（学会発表記録）
＜微生物学教室＞
・過酸化水素の感知と代謝制御におけるペルオキシレドキシンの新機能
色川 隼人，松山 由香a，本橋 ほづみb，岩井 健太，久下 周佐（東北大・医・医化学a，東北大・加齢研b）
日本薬学会第136年会，横浜，2016年3月，27S-pm11
・過酸化物によるピルビン酸キナーゼM2（PKM2）活性制御と酸化ストレス応答機構の解析
色川 隼人，加藤 慎，高橋 庄太，久下 周佐
第43回日本毒性学会学術年会，名古屋，2016年7月，P-74
・過酸化水素の感知とeIF2αのリン酸化を介した酸化ストレス応答機構
久下 周佐，岩井 健太，色川 隼人，武田 洸樹
第43回日本毒性学会学術年会，名古屋，2016年7月，S1-2
・リボソーム結合因子GCN1L1はマウス胎生中期以降の発生に必須の役割を果たす
山嵜 博未a，叶 鵬a，三村 純正a，猪瀬-丸山 敦史，伊東 健a
（弘前大学大学院医学研究科分子生体防御学a）
第69回日本酸化ストレス学会学術集会，仙台，2016年8月，要旨集p.169
・エンハンサー由来ノンコーディングRNAが制御するヒトヘムオキシゲナーゼ-1遺伝子発現制御機構の解析
猪瀬-丸山 敦史
第35回生体と金属・化学物質に関する研究会（チョークトーク2016），仙台，2016年8月，一般講演3
・翻訳開始因子 eIF2 αのリン酸化を制御する BAG-1 による酸化ストレス応答機構
武田 洸樹，色川 隼人，久下 周佐
フォーラム2016衛生薬学・環境トキシコロジー，東京，2016年9月，P-062
・がん細胞におけるピルビン酸キナーゼM2（PKM2）レドックス制御と酸化ス
トレス応答機構の解析
色川 隼人，加藤 慎，高橋 庄太，沼崎 賢史，久下 周佐
フォーラム2016衛生薬学・環境トキシコロジー，東京，2016年9月，P-063
・ヒトがん細胞ピルビン酸キナーゼ(PKM2)のレドックス制御機構の解析
加藤 慎，色川 隼人，久下 周佐
第89回日本生化学会大会，仙台，2016年9月，1T14-01(1P-141)
*若手優秀発表賞受賞
・酸化ストレスに応答してeIF2αのリン酸化を制御するBAG-1の過酸化水素感知機構
武田 洸樹，色川 隼人，久下 周佐
第89回日本生化学会大会，仙台，2016年9月，1T14-02(1P-142)
・C型肝炎ウイルス（HCV）Coreタンパク質のC末端配列の違いに依存した細胞影響
高橋 庄太，岩佐 真吾，色川 隼人，久下 周佐
第89回日本生化学会大会，仙台，2016年9月，2P-330
・C型肝炎ウイルスCoreタンパク質による油滴蓄積機構のモデル真核生物酵母を用いた解析
岩佐 真吾，Wang Chao-Wena，色川 隼人，久下 周佐（Inst. Plant Microbiol Biol., Academia Sinica, Nangang, Taipei, Taiwana)
第89回日本生化学会大会，仙台，2016年9月，1T16-04(1P-351)
・親電子性物質によるISR経路の活性化
三村 純正a，猪瀬-丸山 敦史，小坂 邦男b，伊東 健a
(弘前大学大学院医学研究科分子生体防御学a，長瀬産業株式会社b）
第89回日本生化学会大会，仙台，2016年9月，1P-147
・リボソーム結合因子GCN1L1はマウス胎生中期以降の発生に必須の役割を果たす
山嵜 博未a，叶 鵬a，三村 純正a，猪瀬-丸山 敦史，伊東 健a（弘前大学大学院医学研究科分子生体防御学a）
第89回日本生化学会大会，仙台，2016年9月，2P-252
2015年
（発表論文要旨）
Fluorescence imaging of siRNA delivery by peptide nucleic acid-based probe.
Takaya Sato a, Yusuke Sato a, Kenta Iwai, Shusuke Kuge, Norio Teramae a, Seiichi Nishizawa a.
(Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University a)
Anal. Sci., 31, 315-20 (2015)
特定の遺伝子の発現を抑制するためにsiRNAが汎用される。siRNAの導入を可視化することはその効率を見積もるために重要である。Peptide nucleic acid (PNA)-based fluorescent probe （Py-AA-TO）はPNAのC末端にチアゾールオレンジを、N末端にピレンを持ちsiRNAの3’ 突出部分に特異的に結合する性質を持つ。本研究ではPy-AA-TOでラベルしたsiRNAを用いることで、siRNAのエンドサイトーシスによる細胞内への取り込み、およびその複合体がリソソームに滞留することを可視化した。またPy-AA-TO－siRNA複合体の解離をフローサイトメーターにより測定可能であることを示した。
Synthetic fluorescent probes capable of selective recognition of 3'-overhanging nucleotides for siRNA delivery imaging.
Sato T a, Sato Y a, Iwai K, Kuge S, Nishizawa S a, Teramae N a.
(Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University a)
Chem. Commun., 51, 1421-1424 (2015)
siRNAの3’ 突出部分に特異的に結合する化合物としてPeptide nucleic acid (PNA)-チアゾールオレンジを合成し、これを用いてsiRNAの細胞内への導入プロセスを正確に解析することに成功した。
Identification of substrates of F-box protein involved in methylmercury toxicity in yeast cells.
Jin-Young Lee a, Yosuke Ishida a, Shusuke Kuge, Akira Naganuma a, Gi-Wook Hwang a.
(Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University a)
FEBS Lett. 598, 2720-2725 (2015)
これまでにSkp1/Cdc53/F-boxユビキチンリガーゼの構成分子であるHrt3やUcc1の基質がユビキチンプロテアソーム系で分解されるタンパク質でありメチル水銀毒性を現す可能性を示してきた。本研究ではDld3およびGrs1がHrt3に結合し、Eno2がUcc1に結合し、それぞれHrt3およびUcc1の基質としてユビキチン化されることを見出した。これらの因子を高発現することがメチル水銀の抵抗を導き出すことから、Hrt3およびEno1はメチル水銀毒性軽減に寄与する因子であると考えられた。
Methylmercury induces release of a cytotoxic factor from HEK293 cells into medium
Takashi Toyama a, Souichi Murakami a, Shusuke Kuge, Gi-Wook Hwang a, Akira Naganuma a
(Department of Chemistry, Graduate School of Science, Tohoku University a)
Fundam. Toxicol. Sci. 2, 223-226 (2015)
HEK293細胞をメチル水銀存在下で培養し得られた培養液には、未処理のHEK293およびマウス神経細胞C17.2の増殖を顕著に阻害する活性があることを見出した。この活性を示す因子は非タンパク質性であることが判明した。
（学会発表記録）
哺乳動物細胞の新規過酸化物感知機構とその役割
岩井 健太，久下 周佐
フォーラム2015衛生薬学・環境トキシコロジー、神戸、2015年9月、要旨集O5-1
過酸化水素感知と代謝制御におけるペルオキシレドキシンの新機能
色川 隼人，松山 由香 a，本橋 ほづみ b，岩井 健太，久下 周佐
（東北大学・医・医化学 a、東北大学・加齢研 b）
フォーラム2015衛生薬学・環境トキシコロジー、神戸、2015年9月、要旨集O5-3
酵母主要ペルオキシレドキシンによるピルビン酸キナーゼの制御は酸化ストレス応答に寄与する
色川 隼人
第14回生物化学若手研究者セミナー、仙台、2015年7月
過酸化水素の感知と代謝制御におけるペルオキシレドキシンの新機能
色川 隼人，松山 由香 a，本橋 ほづみ b，岩井 健太，久下 周佐
（東北大学・医・医化学 a、東北大学・加齢研 b）
日本薬学会東北支部会、岩手、2015年9月、要旨集p.97
Analysis of HCV core cytotoxicity utilizing yeast system
Shusuke Kuge
13th IGAKUKEN Internatinal Synposium on
Molecular Bassis of Viral Diseases
東京都医学総合研究所、2015年１１月、要旨集 p. 6