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発表のポイント

・慢性骨髄性白血病細胞の赤血球分化においてGlcNAc転移酵素Ⅲ(GnT-III)の発現が大幅に増加した。GnT-III を欠失されると赤血球への分化が著しく阻害された。
・GnT-IIIは、細胞表面に発現する赤血球分化誘導に大事な膜受容体c-KitやCD71などの発現を誘導し、下流のERK/MAPKの活性化を促進する。そのMAPKを抑制すると、赤血球分化が阻害される。
・GnT-IIIの発現制御は慢性骨髄性白血病に対する分化誘導機構を基盤とする新しい治療法となる可能性がある。

研究概要

　東北医科薬科大学 薬学部の顧建国 教授、名古屋大学 糖鎖生命コア研究所 古川潤一 特任教授、島津製作所 分析計測事業部 Solutions COE 西風隆司 、東京都健康長寿医療センター 三浦ゆり 部長らの研究グループは、糖転移酵素^＊1のひとつであるGlcNAc転移酵素Ⅲ(GnT-Ⅲ) ^＊2によるERK/MAPKシグナル伝達^＊3を介した赤血球分化制御とその仕組みを明らかにしました。
　慢性骨髄性白血病（CML）は、骨髄増殖性腫瘍の1つで、フィラデルフィア染色体（BCR-ABL1融合遺伝子）によりつくられるチロシンキナーゼの活性化を特徴としています。現在、ABL1チロシンキナーゼに対する分子標的薬により、患者の平均余命が著しく改善されていますが、薬剤耐性が生じるため、白血病細胞の分化誘導による寛解が注目されています。本研究では、CML 細胞株である K562細胞^＊4に酪酸ナトリウム (NaBu) を用いて赤血球分化を誘導し、糖鎖構造の変化を検討したところ、GnT-IIIとその産物であるバイセクト糖鎖2の発現が顕著に増加し、逆にGnT-IIIを欠損させたK562細胞は赤血球マーカーの減少と分化の抑制を認めました（図1）。また、赤血球分化に重要なERK/MAPK経路を阻害するとGnT-IIIの発現が著しく抑制されること、赤血球分化に密接に関連するc-KitやCD71などの膜タンパク質に付加された糖鎖がGnT-Ⅲによって修飾され、その生物学的機能を変化させていることを明らかにしました。

　これらの発見は、GnT-Ⅲが赤血球分化を促進する上で重要な役割を果たしていることを示しており（図2a）、慢性骨髄性白血病に対する分化誘導機構を基盤とする新しい治療法につながることが期待されます。

なお、この研究成果は米国の科学雑誌The Journal of Biological Chemistry (JBC) に2024年11月19日付で公開されました。

 

【用語および図の説明】

^＊1　糖転移酵素：糖鎖合成に関与する酵素。ヒトでは約180種類存在することが知られている。主に、細胞中のゴルジ体と呼ばれる小器官に存在している。糖供与体である糖ヌクレオチドから糖をタンパク質に付加する。

^＊2　 GnT-III/バイセクト糖鎖：N-acetylglucosaminyltransferase IIIの略で糖転移酵素の一つである。糖タンパク質上のN型糖鎖にbisecting GlcNAcを持つ構造(バイセクト糖鎖)を作る。N型糖鎖は複雑な分岐構造を持つがbisecting GlcNAc(図X参照)を作ると、他の糖転移酵素による分岐構造を作り難くなるため、N型糖鎖の高分岐化が抑制される。

^＊3　ERK/MAPKシグナル伝達経路: Ras-Raf-MEK-ERK経路としても知られる。細胞表面の受容体からの信号を細胞核内のDNAに伝達する一連の細胞内タンパク質のリン酸化で、細胞の増殖や分化に関与する。

^＊4　 K562 細胞：慢性骨髄性白血病細胞株で、種々の化学物質により赤芽球系細胞や巨核球系細胞に分化させることが出来る。酪酸ナトリウム (NaBu)を用いて刺激すると赤芽球系に分化させると、ヘモグロビンを合成して細胞が赤くなる。

・図1説明　NaBu 誘導における糖転移酵素の発現
N型糖鎖の生合成に関与する糖転移酵素のmRNAレベルをqPCRで測定したところ、NaBuで赤血球分化を誘導するとGnT-IIIが特異的に増加しました。NaBuを含まないWT細胞(1.0 に設定)に標準化しています。

・図2説明　GnT-ⅢによるNaBu誘導性赤血球分化の制御に関する分子メカニズム
GnT-Ⅲは、赤血球分化に重要なc-KitやCD71などの膜糖タンパク質を修飾します。受容体型チロシンキナーゼ（RTK）であるc-Kitは赤血球分化に極めて重要であることが知られています。また、CD71はトランスフェリンからの鉄イオンの細胞内への取り込みを促進します。GnT-Ⅲの発現とバイセクト糖鎖を増加させると、NaBu誘導性赤血球分化中のERK1/2活性化を介して分化を促進します。逆に、ERK1/2 活性化を阻害するとGnT-Ⅲの発現と赤血球分化が抑制されました。図2bの点線 (⋯) は、不明瞭な影響および/または間接的な影響を示しています。詳細はプレスリリース本文参照。

 

論文名

タイトル：The acetylglucosaminyltransferase GnT-Ⅲ regulates erythroid differentiation through ERK/MAPK signaling

掲載誌：The Journal of Biological Chemistry (JBC)

DOI：10.1016/j.jbc.2024.108010

著　　者

吴天貴¹、孫鈺涵¹、王丹¹、伊左治知弥¹、福田友彦¹、鈴木千春²、花松久寿²、西風隆司³、津元裕樹⁴、三浦ゆり⁴、古川潤一^{2, 5}、顧建国¹

(¹東北医科薬科大学 薬学部、²名古屋大学 糖鎖生命コア研究所、³島津製作所 分析計測事業部、⁴東京都健康長寿医療センター 老化機構研究チーム、⁵北海道大学 医学部 )

 

研究の詳細・お問い合わせ先

　～プレスリリース本文～

 

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